马方综合征
概述：马方综合征也有先天性中胚层发育不良、Marchesani综合征、蜘蛛指征、肢体细长症之称。其特征是周围结缔组织营养不良、骨骼异常、内眼疾病和心血管异常，是一种以结缔组织为基本缺陷的遗传性疾病。最早是由Marfan(1896)报道1例5岁女孩，生有特殊纤细且长的四肢。至1902年，Achard将这种体征称为蜘蛛指。Salle(1921)曾解剖1例患有本综合征的婴儿，发现有卵圆孔未闭。至1931年，Weve确认本综合征为显性遗传性疾病，并认为系中胚层组织发育异常所致。1943年Baer报道指出，本综合征多合并有各种先天性心血管畸形，并认为成年人也可发生本综合征。
流行病学
流行病学：1955年McKusick报道和分析50个家系105名病人的骨骼、眼及心血管损害，强调为遗传性疾病。其特征是外显率高，表现度不一，主要累及骨骼、眼、心血管系统及硬脊膜膨出的结缔组织常染色体显性遗传病。此病在欧美国家的患病率约为40/100万～60/100万，按此推算美国就有2.5万～3万名患者；按人群调查，在中国的发病率为127/100万，较欧美国家高，推算我国就有16.5万患者。
病因
病因：本病呈常染色体显性遗传，Dietz等(1991)通过家族的连锁分析，将本病基因定位于15q15～q21.3。在人体很多组织如心内膜、心瓣膜、大血管、骨骼等处，均有硫酸软骨素A或C等黏多糖堆积，从而影响了弹力纤维和其他结缔组织纤维的结构和功能，使相应的器官发育不良及出现功能异常。Abraham等(1982)提出，主动脉弹性蛋白有异常，桥粒蛋白和异桥粒蛋白减少，而赖氨酰残基相应增加，是该病的主要改变。病人尿中羟脯氨酸排泄量有增高，血中黏蛋白和黏多糖也增高。
发病机制
发病机制：通过家族的连锁基因定位显性遗传，可以从病人尿中羟脯氨酸排泄量增多来证明，本病为弹力纤维缺损，亦即胶原代谢异常。结缔组织纤维是机体组织结构中很重要的成分，因此，当它发生异常时，便会影响全身的脏器(中胚层组织)，尤以骨骼和心血管系统更为显著。在蜘蛛指以及凹陷的胸部或舟状胸部都表示了四肢管状骨、手指和肋骨纵轴过度增长，可能是由于骨膜纤维成分缺陷的结果。在主动脉和肺动脉中层有酸性黏多糖沉积。本病有家族倾向，呈常染色体显性遗传。
病理：肉眼改变有眼的异常，升主动脉扩张，慢性
主动脉夹层瘤形成，心脏瓣膜呈黏液性水肿性改变，瓣膜呈气球形，腱索增粗，心脏肥大和二尖瓣钙化以及皮纹异常等。本综合征的病理改变以心血管系统最显著，并具有代表性。显微镜下可见有主动脉中层弹力组织稀疏和碎裂，伴平滑肌呈不规则的螺纹状改变，胶原量增加，并可见有异染性物质呈囊状空泡散在分布于中层。
主动脉夹层瘤形成者，显示为囊状中层坏死和弹力纤维中度变性，伴以平滑肌束紊乱。主动脉瓣的组织病理改变为正常结构破坏和丧失，囊状变性和组织纤维细胞丧失。皮肤的病理改变表现为有空泡状退行性变及弹力纤维排列紊乱。关节滑膜改变也是弹力纤维变性、胶原增多及异染性物质呈散在性囊状分布。
临床表现
临床表现：患者体形异常高瘦，骨骼长度发育比例失调，四肢细长有蹼，杵状指、指(趾)挛缩，类似蜘蛛脚，足外翻或内翻，平跖足畸形。头颅狭长、鼻窦大、高腭、双耳轮大而外张，
鸡胸、翼状肩、关节囊松弛，可过伸或脱臼，脊柱后凸弯，肌肉发育不良，张力差，肌腱软，皮下脂肪缺乏，类似老年体态。眼异常，晶体异位、高度
近视、斜视、色盲等，巩膜发紫蓝色、巨角膜、小瞳孔、不等大、眼球震颤、网膜出血、白内障、睫毛缺乏、光反射及辅助反射欠缺。或有
耳聋。可伴有心血管畸形、升主动脉瘤，心瓣膜病，肠管过长形成不全，皮肤静脉扩张。30岁左右出现血管病，如主动脉或肺动脉夹壁瘤，瓣膜畸形病或肺、肾畸形等可危及生命。
并发症
并发症：
2.眼部病变可并发晶体脱位或半脱位，高度
近视、青光眼、
视网膜剥离、虹膜炎等。
3.神经系统病变可并发
蛛网膜下腔出血和颈内动脉瘤，癫痫大发作。此外，马凡综合征病人还可发生
脊柱裂、脊柱脊髓膨出、脊髓空洞症。
实验室检查
实验室检查：基础代谢率低，血清黏蛋白低于正常，尿排羟基
脯氨酸增加、黏多糖增加，特别是硫酸胶质A或C增多，尿中
透明质酸过多。
关于24h尿羟脯酸的测定有些学者建议作为一项诊断指标，国内同济医科大学的资料24h尿羟脯酸正常成人和小儿的结果为(24.41±17.02)mg，患者(包括成人、小儿)为(44.84±36.12)mg两者差异非常显著。本试验虽特异性较差、敏感性较低，但在除外可影响
尿羟脯氨酸检查值的疾病和其他因素的前提下，若其值明显增高对诊断有意义。
其他辅助检查
其他辅助检查：
1.X线检查
(1)指骨细长。
(2)掌骨指数测定，即右手第2～5掌骨长宽之比。正常为5.5～8.0；8.1～8.3提示(可能)诊断，≥8.4确诊本病。
(3)指骨指数测定，即右手环指近端指骨长宽之比，女＞4.6、男＞5.6，可以诊断本病。
(4)主动脉根部宽度明显扩张。主动脉逆行造影示升主动脉呈花瓶样扩张、左室增大。
2.超声心动图 国内报道诊断符合率92.3%。
(1)主动脉根部扩张：按Brown等的标准：①主动脉宽度＞22mm/m2体表面积；②实测主动脉内径＞37mm；③左房主动脉内径＜0.7cm；具备3项中的2项者可诊断本病。
(2)主动脉瓣关闭不全征象。
(3)二尖瓣脱垂征象及二尖瓣闭锁不全征象。
(4)有主动脉夹层分离者可发现相应征象。
(5)其他心血管畸形。
3.CT和或MRI检查 可以明确发现有无主动脉病变、血管壁厚度、主动脉夹层分离及撕裂、管腔内闭塞等。
4.裂隙灯检查 可以发现晶状体脱位。
诊断
诊断：
1.本综合征的诊断依据为
(1)特殊骨骼变化，即管状骨细长，尤以指、掌骨为著。骨皮质变薄、纤细，呈蜘蛛指样改变。
(2)先天性心血管异常。
(3)眼部症状。
(4)家族史。
以上临床4项标准中有3项者即可确诊，在前3项中仅出现2项改变即可诊断为不完全型马方综合征。
2.Mckusick(1995)将马方综合征的心血管异常列为
(2)肺动脉异常(肺动脉扩张、肺动脉瘤)。
(3)间隔缺损(房间隔缺损、室间隔缺损)。
(4)瓣膜异常和伴有亚急性细菌性心内膜炎。
鉴别诊断
鉴别诊断：本病需注意与下列疾病鉴别：
1.艾-荡综合征 虽可有四肢过长、关节过动症状，但马凡综合征不出现皮肤和血管脆弱及皮肤过度伸展症状。
2.弹性假黄瘤病 可发生主动脉瘤和松弛性皮损，皮损为丘疹或斑丘疹，边界清楚，呈点状、圆形或椭圆形或融合成片，局部高起。另外，该病有特征性视网膜血管样色素纹理。无关节过动，也无肢端骨细长和蜘蛛指。
3.同型胱氨酸尿症 为一种先天性甲硫氨酸代谢异常疾病，可有晶体脱位、肢端异常、胸和脊柱异常。但尿的异常、全身性骨质疏松、脉管栓塞和反应迟钝等，在马凡综合征者不出现。
治疗
治疗：无特殊疗法，眼异常可进行相应的手术或药物治疗。主动脉病变时可服用普萘洛尔(心得安)，使其心室排血和压力减低，减轻主动脉壁承受的冲击，因此，可延缓主动脉根部扩张的发展及防止主动脉夹层动脉瘤的发生。对青春期前的女性患者，可服用雌激素及黄体酮以提前进入青春期，防止因生长过快造成脊柱侧弯畸形。严重胸廓、脊柱畸形患者、中度主动脉瓣闭锁不全或主动脉根部明显扩张患者，可采用手术治疗。
预后
预后：马方综合征的自然经过，尽管病变发展速度个体差异很大，但总体看来预后险恶。据Mardoch等调查，有1/3的马凡综合症患者死于32岁以前，2/3死于50岁左右。1995年Sileveman报告马方综合征平均年龄仅40岁。死亡的主要原因绝大多数是心血管病变造成的。最常见的是主动脉瘤破裂、心包压塞或
主动脉瓣关闭不全和二尖瓣脱垂而致的心力衰竭或心肌缺血、严重的
心律失常。
预防
预防：
1.马方综合征的药物治疗，主要目的是减缓或推迟心血管病变的发生，防治室性
心律失常。
2.定期的随访复查，终身应用β受体阻滞药。
3.限制大运动量的体育活动可以减缓和延迟心血管病变的发生和发展。
